Dobra proizvodna praksa (GMP) je sklop pravno zavezujočih pravil kakovosti za način izdelave zdravil, od prostorov in osebja do dokumentacije in sproščanja serij. V EU potrebuje vsak proizvajalec zdravil dovoljenje za proizvodnjo in mora upoštevati GMP, medtem ko je za kozmetiko potrebna tudi GMP, vendar se skladnost domneva, če upoštevate usklajeni standard EN ISO 22716.
Na Nizozemskem inšpektorat za zdravje in varstvo mladine (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) pregleduje farmacevtske proizvajalce in izdaja certifikate GMP. Kozmetika spada pod drugačen režim in ima drugega nadzornika. Spodaj pojasnjujemo, od kod izvirajo pravila GMP, kaj zahtevajo, kdo je odgovoren in kaj se zgodi, če jih proizvajalec ne upošteva.
Kaj je GMP?
GMP je sistem zagotavljanja kakovosti, ki zagotavlja, da se izdelki dosledno proizvajajo in nadzorujejo v skladu z določenimi standardi. Ideja je, da kakovosti ni mogoče naknadno preizkusiti v izdelku; vgraditi jo je treba v vsak korak proizvodnje.
Testiranje končnega zdravila ima svoje meje. Ni mogoče zaznati vsake nečistoče in ni mogoče analizirati vsake enote. Kakovost je mogoče zagotoviti le, če se celoten proizvodni proces izvaja na predpisan in nadzorovan način. Dobra proizvodna praksa torej določa, kako in pod kakšnimi pogoji se zdravilo izdeluje. Preverijo se vsi materiali, vmesni proizvodi in končni izdelek, vsak korak pa se zabeleži v dokumentaciji serije. Če se kasneje v seriji pojavi težava, mora biti mogoče slediti, kako je bila izdelana, kdo jo je testiral in kateri materiali so bili uporabljeni.
Dobra proizvodna praksa (DPP) se osredotoča na tipična tveganja farmacevtske proizvodnje, kot sta navzkrižna kontaminacija (en izdelek je kontaminiran s komponentami drugega) in zamenjave zaradi napačnega označevanja. Je del širšega sistema farmacevtske kakovosti, ki zajema tudi razvoj izdelkov, obvladovanje tveganj in nenehno izboljševanje.
Dobra proizvodna praksa je pomembna tudi za mednarodno trgovino. Večina držav dovoljuje le uvoz in prodajo zdravil, proizvedenih v skladu s priznanimi standardi dobre proizvodne prakse. EU ima sklenjene sporazume o vzajemnem priznavanju z več državami, vključno z Združenimi državami Amerike, v skladu s katerimi se organi zanašajo na inšpekcijske preglede dobre proizvodne prakse drug drugega.
Od kod prihajajo pravila GMP?
Dobra proizvodna praksa (GMP) se je v Združenih državah Amerike razvila po vrsti incidentov s kontaminiranimi in nevarnimi zdravili. Ameriški zvezni zakon o hrani, zdravilih in kozmetiki iz leta 1938 je zahteval dokazilo o varnosti, preden se je zdravilo lahko dalo na trg, zahteve GMP pa so bile v ameriško zakonodajo dodane v šestdesetih letih prejšnjega stoletja. Svetovna zdravstvena organizacija je kasneje objavila mednarodne smernice GMP, evropske države pa so razvile skupna pravila, ki so zdaj del zakonodaje EU.
Združene države Amerike
Podjetja, ki izvažajo zdravila v Združene države Amerike, morajo upoštevati veljavna pravila dobre proizvodne prakse (cGMP) Uprave za hrano in zdravila (FDA). Ta so določena v naslovu 21 Kodeksa zveznih predpisov, zlasti v delih 210 in 211 za končne farmacevtske izdelke. FDA pregleduje tudi proizvajalce zunaj Združenih držav Amerike.
Evropska unija
V EU so osnovna pravila za zdravila za uporabo v humani medicini določena v Direktivi 2001/83/ES. Načela dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v humani medicini so določena v Direktivi Komisije (EU) 2017/1572, ki je nadomestila starejšo Direktivo 2003/94/ES. Za aktivne snovi se uporablja Delegirana uredba Komisije (EU) št. 1252/2014. Za veterinarska zdravila dobra proizvodna praksa zdaj izhaja iz Uredbe (EU) 2019/6 o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini in njenih izvedbenih pravil.
Podrobne smernice so v 4. zvezku EudraLexa , zbirke pravil EU o zdravilih. Deluje kot praktični priročnik za uporabo načel dobre proizvodne prakse, s poglavji o sistemu kakovosti, osebju, prostorih in opremi, dokumentaciji, proizvodnji, nadzoru kakovosti, dejavnostih, oddanih zunanjim izvajalcem, pritožbah in odpoklicih ter samopregledu, poleg tega pa vsebuje tudi priloge za posebne izdelke, kot so sterilna zdravila. Evropska agencija za zdravila (EMA) usklajuje inšpekcijske preglede in znanstveno oceno zdravil v EU.
Nizozemska
Na Nizozemskem zakon o zdravilih (Geneesmiddelenwet) izvaja pravila EU. Vsak, ki proizvaja zdravila, vključno z embalažo in označevanjem, potrebuje dovoljenje za proizvodnjo (fabrikantenvergunning) in mora upoštevati dobro proizvodno prakso (GMP). Dovoljenje izda minister za zdravje, socialno varstvo in šport po pregledu IGJ. Odbor za ocenjevanje zdravil (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) ocenjuje vloge za dovoljenja za promet.
Poleg dobre proizvodne prakse lahko veljajo tudi druga pravila. Direktiva o ponarejenih zdravilih (2011/62/EU) in Delegirana uredba (EU) 2016/161 zahtevata enotni identifikator in napravo proti nedovoljenemu odpiranju na embalaži večine zdravil na recept. Za snovi, ki se lahko uporabljajo za izdelavo zdravil (predhodne sestavine), veljajo ločena pravila EU in Nizozemske, za nadzorovane snovi pa se uporablja Zakon o opiju (Opiumwet).
Kaj zahteva GMP v praksi?
Dobra proizvodna praksa (DPP) zahteva dokumentiran sistem farmacevtske kakovosti, ki zajema osebje, prostore, opremo, materiale, proizvodnjo, nadzor kakovosti in pritožbe. Proizvajalec ga mora vzpostaviti, uporabljati in posodabljati, tudi za zdravila, namenjena samo izvozu.
V praksi so glavne zahteve naslednje.
- Kvalificirano, usposobljeno osebje z jasno opisanimi nalogami in higienskimi pravili, vključno z dolžnostjo poročanja o boleznih ali odprtih ranah, ki bi lahko vplivale na izdelek.
- Primerni prostori in oprema, ki so usposobljeni, očiščeni in vzdrževani
- Odobreni materiali, posode in etikete ter pravilno označevanje surovin, vmesnih in končnih izdelkov
- Pisna, odobrena delovna navodila (standardni operativni postopki) v jasnem jeziku in usposabljanje za njihovo uporabo
- Potrjeni proizvodni procesi in popolni zapisi o serijah, ki dokazujejo, da je bil vsak korak izveden pravilno
- Beleženje in preiskava vsakega odstopanja od navodil
- Nadzor kakovosti z ustreznimi laboratoriji in instrumenti ter popolna sledljivost vsake serije od surovine do kupca
- Pravilno skladiščenje in prevoz, postopek za odpoklic serij in pravilno obravnavanje pritožb glede kakovosti
Dokumentacija je srce sistema. Pravilo pri inšpekcijskih pregledih je preprosto: če nekaj ni bilo zabeleženo, se ni zgodilo. Postopek, ki je pravilno izveden, vendar ni dokumentiran, bo še vedno obravnavan kot pomanjkljivost v skladu z dobro proizvodno prakso.
Kdo je znotraj podjetja odgovoren?
Dobra proizvodna praksa (GMP) dodeljuje posebne odgovornosti ključnemu osebju: vodji proizvodnje, vodji kontrole kakovosti in usposobljeni osebi (QP). Vodji proizvodnje in kontrole kakovosti morajo biti drug od drugega neodvisni.
Usposobljena oseba ima poseben pravni položaj. V skladu z Direktivo 2001/83/ES in Zakonom o zdravilih mora imeti vsak proizvajalec stalno na voljo vsaj eno usposobljeno osebo (QP). Usposobljena oseba mora pred sprostitvijo serije potrditi, da je bila ta proizvedena in preverjena v skladu z zakonom in dovoljenjem za promet. Brez tega potrdila serija ne sme dati na trg. Usposobljena oseba nosi tudi osebno odgovornost, zato običajno želi jasen pisni opis svojih nalog in pooblastila za ustavitev serije.
Zunanje izvajanje in sporazumi o kakovosti
Ko podjetje odda proizvodnjo ali testiranje drugemu podjetju, GMP zahteva pisno pogodbo, ki določa odgovornosti vsake stranke. Poglavje 7 4. zvezka EudraLexa opisuje, kaj mora tak sporazum o kakovosti zajemati.
Naročnik ostaja odgovoren za kakovost svojega izdelka in mora oceniti, ali je pogodbeni proizvajalec usposobljen. Sporazum o kakovosti med drugim določa, kdo izdaja serije, kako se poroča o odstopanjih in spremembah, ali je dovoljeno sklepanje pogodb s podizvajalci in kako se izvajajo revizije. S pravnega vidika je pametno uskladiti sporazum o kakovosti s komercialnim sporazumom o dobavi. Nasprotja med obema, na primer glede tega, kdo krije stroške odpoklica, se pogosto pojavijo šele, ko je serija zavrnjena.
Nadzor, certifikat GMP in izvrševanje
Na Nizozemskem IGJ redno pregleduje proizvajalce in izda certifikat GMP, če ti izpolnjujejo zahteve. Če proizvajalec ne izpolnjuje zahtev, se mu lahko zavrne certifikat GMP, proizvodno dovoljenje pa se mu lahko začasno odvzame ali odvzame.
IGJ na zahtevo EMA ali CBG pregleduje tudi proizvajalce zunaj EU. Kadar proizvajalec, naveden v dovoljenju za promet, ne deluje v skladu z dobro proizvodno prakso (GMP), se lahko CBG v posvetovanju z IGJ in drugimi evropskimi organi odloči, da tega proizvajalca odstrani iz dokumentacije za dovoljenje. Če bi to lahko povzročilo pomanjkanje zdravila na Nizozemskem, mora imetnik dovoljenja za promet to prijaviti Centru za obveščanje o pomanjkanju in napakah zdravil (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).
Generalni inšpektorat lahko naloži tudi upravne ukrepe, kot je odredba, za katero je določena denarna kazen (last onder dwangsom) ali upravna globa (bestuurlijke boete) v skladu z Zakonom o zdravilih. Zoper takšne odločitve lahko vložite ugovor (bezwaar) pri organu in se nato pritožite na upravno sodišče. Rok za ugovor je šest tednov od datuma pošiljanja odločitve (člen 6:7 Zakona o splošnem upravnem pravu, Awb).
Neupoštevanje dobre proizvodne prakse ima lahko tudi civilne posledice. Kupec ali imetnik licence lahko proizvajalca šteje za odgovornega za kršitev pogodbe, proizvajalec okvarjenega izdelka pa je odgovoren oškodovancem v skladu s pravili o odgovornosti za izdelke iz členov 6:185 do 6:193 BW. Za odškodninske zahtevke zaradi telesnih poškodb stranke napotimo k specialistu za telesne poškodbe.
Ali se GMP uporablja tudi za kozmetiko?
Da. V skladu s členom 8 Uredbe EU o kozmetičnih izdelkih (ES) št. 1223/2009 morajo biti kozmetični izdelki proizvedeni v skladu z dobro proizvodno prakso (GMP). Skladnost se domneva, ko proizvodnja sledi ustreznemu usklajenemu standardu, ki je EN ISO 22716:2007.
Standard ISO 22716 vsebuje smernice za proizvodnjo, nadzor, skladiščenje in pošiljanje kozmetičnih izdelkov. Zajema zadeve, kot so osebje, prostori, oprema, surovine in embalaža, proizvodnja, končni izdelki, laboratorij za nadzor kakovosti, ravnanje z izdelki, ki ne ustrezajo specifikacijam, odpadki, podizvajalci, odstopanja, pritožbe in odpoklici, nadzor sprememb in notranje revizije. Standard sam navaja, da ne zajema raziskav in razvoja, distribucije končnih izdelkov, varnosti osebja ali varstva okolja. Ta področja urejajo drugi predpisi, kot sta varnost in zdravje pri delu ter okoljska zakonodaja.
Uporaba standarda je prostovoljna, vendar je najlažji način za dokazovanje skladnosti. Proizvajalec, ki uporablja drugo metodo, mora biti sposoben dokazati, da dosega enako raven kakovosti in varnosti.
Na Nizozemskem Uredbo o kozmetičnih izdelkih dopolnjuje Zakon o blagovnih znamkah, ki ureja kozmetične izdelke (Warenwetbesluit cosmetische producten). Nadzor nad kozmetiko je v pristojnosti nizozemskega organa za varnost hrane in potrošniških izdelkov (NVWA), ne pa IGJ. Odgovorna oseba, ki da kozmetični izdelek na trg EU, mora hraniti dokumentacijo z informacijami o izdelku, ki vključuje opis metode proizvodnje in izjavo o skladnosti z dobro proizvodno prakso (člen 11 Uredbe o kozmetičnih izdelkih).
V povzetku
- Dobra proizvodna praksa (GMP) je pravno zavezujoč sistem kakovosti za proizvodnjo zdravil, ki v EU temelji na Direktivi 2001/83/ES, Direktivi (EU) 2017/1572 in zvezku 4 zbirke podatkov EudraLex.
- Na Nizozemskem proizvajalci potrebujejo dovoljenje za proizvodnjo v skladu z Zakonom o zdravilih; IGJ pregleduje in izdaja certifikate GMP.
- Vsako serijo mora pred sprostitvijo certificirati usposobljena oseba.
- Pri zunanjem izvajanju je obvezen pisni sporazum o kakovosti; uskladite ga s svojo komercialno pogodbo.
- Za kozmetiko je dobra proizvodna praksa (GMP) obvezna v skladu s členom 8 Uredbe (ES) št. 1223/2009, skladnost pa se domneva, če se upošteva standard EN ISO 22716; nadzor izvaja NVWA.
Pogosta vprašanja
Ali je certifikat GMP enak proizvodnemu dovoljenju?
Ne. Proizvodno dovoljenje je dovoljenje za proizvodnjo zdravil. Certifikat GMP potrjuje, da je inšpekcijski pregled ugotovil, da proizvajalec izpolnjuje zahteve GMP. V praksi sta oba povezana: brez skladnosti z GMP ne boste pridobili ali obdržali licence.
Kdo na Nizozemskem pregleduje skladnost z dobro proizvodno prakso (GMP)?
Za zdravila IGJ. Inšpekcijski pregled izvaja pri proizvajalcih na Nizozemskem in na zahtevo EMA ali CBG tudi zunaj EU. Za kozmetiko je nadzorni organ NVWA.
Ali lahko ugovarjam ukrepu, ki ga sprejme IGJ?
Da. Zoper odločbo, kot je upravna globa ali odredba, za katero je določena denarna kazen, lahko vložite ugovor v šestih tednih. Po odločitvi o ugovoru se lahko pritožite na upravno sodišče.
Law & More svetuje proizvajalcem, pogodbenim proizvajalcem in distributerjem glede farmacevtske in kozmetične zakonodaje, vključno s sporazumi o kakovosti in dobavi ter postopki zoper izvršilne ukrepe.
Niste prepričani, kje ste? Povejte nam o svoji situaciji. V enem delovnem dnevu vam bomo sporočili, katere možnosti imate.
Kako Law & More vam lahko pri tem pomaga, je razloženo na naši odvetnik podjetja stran.
